【第30期】SCIENCE｜芳香烃受体AhR活性不足引发γδT17炎症细胞活化，导致炎症类疾病加重
2026年09月16日
芳香烃受体AhR活性不足引发γδT17炎症细胞活化，导致炎症类疾病加重
（Science Advances | 影响因子：13.9）
Graphic Abstract: AhR deficiency increases the proportion of γδT17 cells and the disease severity in psoriasis- like dermatitis mice and colitis mice, which is via HSPA9 mediatedNotchsignaling.
摘要图：AhR活性不足时，由HSPA9介导的通路使Notch信号持续更久，进而促进γδT17炎症细胞的活化，最终导致银屑病，溃疡性结肠炎，和特应性皮炎等炎症类疾病的加重。
背景介绍｜AhR表达水平在炎症疾病组织中显著降低
有些免疫细胞为什么能迅速释放IL-17？γδ T细胞中的一个亚群——γδT17细胞——具备快速发动炎症反应的能力。早期研究发现，白细胞介素-1（IL-1）和IL-23无需通过T细胞受体刺激，就能诱导这类细胞产生IL-17。这种能力也可能放大自身免疫性炎症。
AhR能够感知小分子信号，协调组织与免疫反应。银屑病患者的皮肤组织、类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织及溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠组织中，AhR的表达水平均较健康组织显著降低。低本研究致力于回答的问题是：AhR如何调节γδT17炎症细胞活化？这一机制是否影响皮肤和肠道的炎症类疾病？研究最终将线索指向了细胞清除活性信号蛋白的过程。
实验方法｜小鼠炎症疾病模型中敲除AhR基因
研究整合了公开的人体转录组数据、小鼠γδ T细胞培养、全身性AhR基因敲除小鼠、蛋白相互作用与周转实验，以及咪喹莫特（IMQ）诱导的皮炎和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型。人体证据来自观察性数据，干预研究均在动物模型中完成。
研究结果：AhR活性缺失在体外促进γδT17炎症细胞活化
在银屑病皮肤和溃疡性结肠炎患者外周血单个核细胞的整体转录组数据中，AhR表达越低，IL17A、RORC和SOX13表达越高。在小鼠γδ T细胞培养体系中，AhR活性缺失提高了IL-17阳性细胞比例及活化相关基因表达。经细胞因子刺激72小时，AhR激动剂FICZ和DIM均可以抑制γδT17炎症细胞活化，为AhR在这一细胞环境中的抗炎调控作用提供了实验证据。
图1｜基因缺失与药理激活呈现相反效应。先比较AhR敲除与野生型细胞，再比较FICZ、DIM处理组与刺激对照组，可看到AhR对活化反应的调节。
研究结果：AhR活性缺失通过增强Notch驱动的RORγt转录，促进γδT17炎症细胞活化
AhR活性缺失使Notch胞内结构域（NICD）积累。NICD是将Notch信号传入细胞核的活性片段。Notch抑制剂DAPT减轻了AhR缺失细胞的过度活化，而Notch配体DLL4则削弱了DIM的抑制效应。染色质分析进一步发现，NICD在Rorc基因增强子处的富集增加；Rorc编码转录因子RORγt。这些结果将AhR活性缺失与支持IL-17炎症细胞因子产生的特定转录程序联系起来。
图2｜Notch连接AhR与γδT17细胞的转录程序。抑制剂和配体实验检验通路的参与；染色质定位显示，NICD在Rorc增强子3处的募集增加。
研究结果：AhR活性缺失会抑制NICD泛素化，加重γδT17炎症细胞介导的特应性皮炎
在为期7天的咪喹莫特皮炎模型中，AhR基因敲除提高了γδT17炎症细胞量和组织NICD水平，并加重病情。采用病毒载体敲低Notch1或Hspa9，可在很大程度上逆转额外增加的炎症；敲低Hspa9还恢复了NICD与FBXW11的共定位。组织结果将蛋白调控机制与疾病联系起来。由于基因敲除和病毒干预均未限定于γδ T细胞，其他响应细胞也可能参与整体效应。
图3｜这一通路参与小鼠皮肤炎症。比较野生型、AhR基因敲除以及Notch1或Hspa9敲低组，流式与成像结果将γδT17细胞活化和NICD积累联系起来。
研究结果：AhR基因敲除导致γδT17炎症细胞增加，溃疡性结肠炎加重
在DSS溃疡性结肠炎模型中，AhR敲除同样提高了结肠固有层和肠系膜淋巴结内γδT17细胞的比例。敲低Notch1或Hspa9逆转了额外增加的细胞活化和病情加重。组织成像也显示，AhR基因敲除伴随NICD升高及其与FBXW11共定位减少。皮肤与结肠中的一致结果，支持这一机制在所测试条件下参与不同组织的炎症反应。
图4｜结肠实验拓展了基因干预证据。敲低组的比较将γδT17细胞活化与Notch、HSPA9联系起来，显微成像则呈现NICD及FBXW11的变化。
研究结果：AhR激动剂在小鼠皮肤炎症模型中有显著疗效
小鼠连续7天每日接受AhR激动剂FICZ（100或200 μg/kg，腹腔注射）或DIM（25或50 mg/kg，口服）。FICZ 200 μg/kg和DIM 50 mg/kg降低了γδT17细胞比例、炎症相关基因表达及组织NICD水平。皮肤病理和银屑病样严重程度评分也得到改善。
图5｜皮炎模型中的药理结果与基因实验相互呼应。AhR激动剂FICZ和DIM减弱了γδT17炎症细胞相关反应。
研究结果：AhR激动剂在小鼠肠炎模型中有显著疗效
小鼠饮用2.5% DSS 7天，随后改饮清水3天；连续10天每日给予AhR激动剂FICZ（50或100 μg/kg，腹腔注射）或DIM（25或50 mg/kg，口服），并设置口服环孢素A阳性药物对照。FICZ 100 μg/kg和DIM 50 mg/kg减弱了γδT17细胞活化、降低NICD水平，减轻体重下降和疾病活动度，并缓解结肠缩短。这些实验显示了AhR激动剂溃疡性结肠炎中的临床前活性。
图6｜AhR激动剂降低γδT17炎症细胞活化，同时下调结肠炎症NICD。
结论
本研究发现，AhR活性不足是驱动γδT17细胞异常活化的关键因素，并揭示了这一过程的新机制，为开发AhR激动剂治疗自身免疫性炎症提供了坚实的机制依据。
编辑视角｜从皮肤到肠道：AhR激动剂的抗炎与组织修复潜力
AhR激动剂已获批用于治疗特应性皮炎和斑块状银屑病，其调节上皮细胞、保护皮肤屏障的作用已有较充分的研究支持。本研究进一步发现，激活AhR能够抑制γδT17细胞过度活化，并减轻小鼠皮肤和肠道炎症。这为AhR激动剂兼顾组织保护与炎症控制的治疗潜力，提供了新的机制依据。
这一发现也为炎症性肠病的药物开发提供了启示。在肠道中，过度免疫活化与黏膜损伤可相互推动，使炎症持续。合适的AhR激动剂有望同时干预这两个环节：抑制过强的炎症反应，并保留或支持肠上皮的保护功能，为组织恢复创造条件。
参考文献
[1]He Y, Guo Y, Shi Y, Wan X, Zhu Y, Zhang W, Lin H, Wei Z, Xia Y, Dai Y. Aryl hydrocarbon receptor deficiency triggers the activation of γδT17 cells to exacerbate autoimmune inflammation. Science Advances. 2026;12(27):eaef7793. doi:10.1126/sciadv.aef7793