【第29期】Cell Report｜共生菌痤疮丙酸杆菌产生的吲哚乳酸通过芳香烃受体AhR保护皮肤屏障功能
2026年09月09日
共生菌痤疮丙酸杆菌产生的吲哚乳酸
通过芳香烃受体AhR保护皮肤屏障功能
Cell Reports Medicine｜影响因子IF：14.0
姚煦
中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所（南京）主任医师、博士生导师、过敏与风湿免疫科主任。入选江苏省“333”人才培养工程，获中华医学会皮肤性病学分会年度学术奖、中国医师协会皮肤科医师分会优秀中青年医师奖。学术任职包括中国医师协会皮肤科医师分会过敏相关专业委员会副主任委员、江苏省医学会变态反应学分会副主任委员。
李巍
复旦大学附属华山医院（上海）皮肤科教授、主任医师、博士生导师。曾获中华医学会皮肤性病学分会年度学术奖，及优秀中青年医师奖。学术任职包括中华医学会变态反应学分会常务委员、皮肤过敏学组筹备负责人。、
Graphic Abstract: C. acnes isolated from the skin of AD patients have undergone genomic shifts that impair their ability to produce ILA. Topical application of ILA restores epidermal barrier function and mitigates AD symptom by activating AhR in both mice and humans.
摘要图：从特应性皮炎（AD）患者皮肤中分离出的痤疮丙酸杆菌（C. acnes）发生了基因组变化，削弱了其产生吲哚乳酸（ILA）的能力。在小鼠和人体中，局部外用 ILA 可通过激活芳香烃受体（AhR），恢复表皮屏障功能并减轻 AD 症状。
背景介绍｜被忽略的皮肤保护信号
痤疮丙酸杆菌（C. acnes）因与痤疮相关而广为人知，同时也是人类皮肤的正常定植菌。它对皮肤的影响，取决于菌株特征及其所处的局部环境。Zhang 等人由此提出：AD 患者皮肤中这类细菌的变化，是否影响了皮肤能够获得的保护性分子？
研究将目光锁定在色氨酸代谢产物——吲哚乳酸（ILA）。AD 患者来源菌株的培养物及患者皮肤中，ILA 水平均有所降低。实验性补充 ILA 后，表皮细胞间连接增强，炎症活动减弱，这些效应依赖 AhR。一项小规模人体研究，随后在 AD 皮损中初步检验了外用 ILA 的效果。
实验方法｜从细菌代谢到人体皮肤
研究结合细菌全基因组测序与代谢组学、人角质形成细胞实验，以及屏障损伤和 AD样皮炎小鼠模型，并通过基因或药理学手段干预 AhR。一项受试者设盲的探索性研究纳入 10 例患者，在同一患者的配对皮损部位分别外用 ILA 或基质，观察两周。
01
研究结果：AD 患者来源的 C. acnes 呈现不同的基因组和代谢组特征
第一个线索来自细菌的功能差异。研究团队对 15 名参与者来源的 45 株 C. acnes 进行测序，发现 AD 与健康皮肤来源菌株存在基因组差异。另对 18 名参与者各取一株、每组 9 株进行代谢物分析，结果显示，AD 来源菌株产生的 ILA 较少。
另一项纳入 30 例患者和 30 名健康对照的比较发现，AD 患者面部非皮损区的 ILA 水平更低。在患者中，ILA 越低，疾病往往越重，经皮水分丢失量（TEWL）也越高。TEWL 反映皮肤屏障阻止水分逸散的能力。这些关联，使 ILA 成为值得进一步验证其功能的候选分子。
图 1｜从细菌功能连接到人体疾病。基因组和培养实验提示代谢能力改变；人体皮肤检测将较低的 ILA 水平与更重的病情、更多的水分流失联系起来。HC：健康对照。
研究者随后用 ILA 处理表皮的主要细胞——角质形成细胞（KCs）。CLDN1、CLDN4 和 OCLN 的 RNA 表达升高，蛋白检测与染色结果也提供了相应支持。这些蛋白参与构成紧密连接，帮助封闭细胞间隙。
ILA 同时诱导 CYP1A1 表达；后者是评估 AhR 通路活性的常用指标。由此，一个机制轮廓逐渐清晰：微生物代谢物可调动宿主受体，并促进构成表皮屏障的关键分子表达。
图 2｜皮肤细胞启动屏障构建反应。基因表达、免疫印迹和显微成像结果显示，ILA 处理与紧密连接蛋白变化相关；CYP1A1 上调提示 AhR 通路被激活。
分子层面的变化，能否真正改善屏障功能？在小鼠中，外用 ILA 预处理 7 天，可加快胶带剥脱后的屏障恢复。在另一种反复化学与物理损伤模型中，即使待损伤形成后再给予 ILA，屏障指标仍得到改善。
水分流失减少，让证据从基因表达变化推进到了实际功能改善。研究还在皮炎模型之外单独检验屏障损伤，支持 ILA 对修复过程本身发挥作用，而非仅仅观察炎症缓解后伴随出现的屏障改善。
图 3｜从屏障蛋白到屏障功能。预防性和治疗性实验评估皮肤损伤外观、水分流失及连接相关基因表达。TEWL 用于衡量通过皮肤逸散的水分。
多组实验将 AhR 纳入了因果链条。ILA 促进 AhR 向细胞核转位，染色质相关实验显示，AhR 在 CLDN1 和 OCLN 启动子上的占位增加。敲低 AhR 后，这两种紧密连接蛋白未再出现预期的上调。
关键的组织层面验证，来自角质形成细胞特异性缺失 AhR 的小鼠。在这些动物中，ILA 不再引起同样的连接相关基因和水分流失变化。因此，ILA 的屏障保护作用依赖表皮细胞中的 AhR，其中 CLDN1 和 OCLN 获得了尤为有力的机制证据。
图 4｜验证 AhR 是否必不可少。通过受体定位、启动子占位、基因敲低及角质形成细胞特异性基因敲除，研究将 ILA、细胞连接调控和屏障功能连接起来。TJs：紧密连接。
在 MC903 诱导的 AD 样皮炎模型中，ILA 减轻了肉眼可见的炎症、耳部肿胀和炎症细胞浸润。连接相关分子的表达得到改善，血清 IgE 及多项炎症指标下降。
ILA 还降低了 IL-33——一种可放大 2 型炎症的上皮源性警报信号。在人角质形成细胞中，IL-33 表达下降的同时，AhR 在其启动子上的占位增加，将这一反应与表皮细胞的基因调控联系起来。
图 5｜实验性皮炎中的屏障和抗炎效应。皮肤外观、组织学、耳部肿胀、IgE、连接相关基因及 IL-33，从不同层面展示外用 ILA 后的反应。
当角质形成细胞缺失 AhR 的小鼠出现 AD 样皮炎时，ILA 的保护效应大多消失。预期的耳部炎症、IgE、IL-33 及连接相关分子表达改善均未得到重现。补充实验中的药理学 AhR 抑制结果，也支持这一结论。
这使角质形成细胞成为机制的核心。它们主动参与治疗反应：借助 AhR，一种来自环境的代谢物能够同时影响其屏障功能和炎症信号。
图 6｜缺失表皮细胞 AhR，保护反应随之消失。对照小鼠与角质形成细胞 AhR 缺失小鼠的比较，确立了该受体在皮炎模型中的关键作用。
研究的最后一步是人体概念验证。10 例轻中度 AD 患者在一处皮损外用 1 mM ILA，在对应部位外用基质，每日两次，持续 14 天。
ILA 处理部位的局部 SCORAD 评分和 TEWL 均有所改善。这里的局部 SCORAD 综合了局部皮损严重程度与瘙痒评分。这项探索性研究为机制走向人体应用提供了积极线索；尤其有价值的是，临床表现与屏障功能指标呈现一致的改善方向。后续更大规模的对照研究，可进一步明确获益幅度及其持续时间。
图 7｜迈向临床的早期证据。照片与配对测量展示两周后的变化。研究纳入 10 例患者，在每位患者内比较 ILA 与基质处理部位；所用局部评分不同于全身 SCORAD。
结论｜帮助皮肤重建自身的防御能力
这项研究进一步支持 AhR 的一种治疗愿景：利用组织感知环境信号的能力，同时促进修复与调控炎症。通过将一种明确的微生物代谢物、细胞紧密连接、上皮 IL-33 以及早期人体反应连接起来，研究为这一愿景提供了更具体的实验基础。接下来的机会，是把这些协同的生物学效应转化为持续、可感知的患者获益。
编辑视角｜下一步的临床价值：延长皮肤稳定期
ILA 研究则从生理机制层面，为未来 AhR 药物应当着重优化哪些表皮效应提供了新线索。其 10 例患者的探索性研究中，临床指标和水分流失指标均有所改善，尤其值得关注。
对医生和患者而言，接下来的关键问题是：屏障增强与炎症警报信号控制，能否转化为更持久的疾病控制？将屏障药效学指标与瘙痒、经验证的临床疗效评价指标及复发时间联系起来的试验，有望回答这一问题。治疗前微生物的代谢物生成水平，也可能帮助解释患者之间的疗效差异。
参考文献
[1] Zhang S, Li F, Xu X, et al. Commensal Cutibacterium acnes-derived indolelactic acid safeguards skin barrier function through the aryl hydrocarbon receptor. Cell Reports Medicine. 2026;7(7):102882. doi:10.1016/j.xcrm.2026.102882